Ao longo de cinco temporadas, os episódios de "House" giraram em torno do médico rabugento e sua equipe tentando resolver um mistério da medicina. Enquanto fazem seu trabalho tentam driblar a ética e a normas do hospital e o vício cada vez maior de House (Hugh Laurie) por remédios para dor.
Depois da mudança drástica dos integrantes de sua equipe e da morte trágica de dois que passaram por ela, Gregory internou-se em uma clínica de reabilitação para se livrar das alucinações causadas pelo abuso de Vicodin. Assim, a sexta temporada começa com ele lutando contra a dependência e dando novo fôlego ao seriado de sucesso mundial. Obrigados a trabalharem sozinhos, no máximo com uma assistência remota do chefe, a equipe mostra como aos poucos foi assumindo traços da personalidade do sarcástico doutor. Além disso, eles começam a ignorar limites tal qual House.
O sexto ano gira em torno, principalmente, da recuperação do médico e a tentativa dele reorganizar sua vida, agora morando com seu melhor amigo Wilson. Para piorar o momento, Cuddy (Lisa Edelstein) começa um relacionamento sério com o detetive que ele havia contratado. Como sempre manteve um amor platônico por sua chefe, vai tentar de tudo para destruir este namoro.
Esta sexta temporada marca a saída definitiva de Cameron (Jennifer Morrison) do elenco. Ela integrava o programa deste o primeiro ano. Outro fato marcante para os fãs é a resolução da tensão amorosa entre Cuddy e House, cujas consequências guiam os elogiados episódios atuais.
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